Великая княгиня Софья Палеолог скончалась 7 апреля 1503 года, что и зафиксировали летописные своды. Некоторые из них напомнили и о ее национальности: «…великая княгиня Софья, грекиня». В одном из литературных произведений XVI века, посвященных Василию III, упоминается и его мать: «Тако же и матери богомудрыея именуемыа София, рымляныны сущи». Похоронили вторую жену Ивана III в Вознесенском соборе соименного монастыря, располагавшегося на территории Кремля у Фроловских (Спасских) ворот. Ритуал захоронения Софьи Палеолог нашел отражение в Лицевом летописном своде второй половины XVI века. На одной из миниатюр, в ее левой части, изображен момент оплакивания умершей княгини, а в правой – ее отпевания на фоне трехглавого монастырского храма, отделенного от остальной застройки Кремля деревянной стеной с воротами.

Судя по сохранившимся описаниям храма Вознесения, сделанным в конце XIX столетия А. Пшеничниковым, могила княгини Софьи Палеолог размещалась в наиболее почетной части усыпальницы – возле южной стены, в юго-западном углу, между могилами княгини Марии, первой жены великого князя Ивана Васильевича (умерла в 1467 году) и Елены Глинской, второй жены Василия III, умершей в 1538 году. Над могилой Софьи Палеолог был устроен надгробный памятник, аналогичный сохранившимся до наших дней в интерьере Архангельского собора Кремля. А. Пшеничников отметил отсутствие на нем резной плиты с надписью, поскольку со всех сторон памятник был закрыт надгробиями окружавших его более поздних захоронений.

В 1929 году, после разборки Вознесенского собора, многочисленные погребения, обнаруженные под его полами, перенесли в подземную палату рядом с Архангельским собором. Специальная комиссия предварительно провела вскрытия и осмотр всех погребений, составив их краткое описание. Среди этих материалов есть и информация о захоронении княгини Софьи. В «Дневнике вскрытия захоронений бывшего Вознесенского монастыря в Московском Кремле» отмечено, что при изучении ее саркофага был зафиксирован костяк, обернутый саваном из итальянской камки. На белокаменной крышке гроба читалась надпись, выполненная в технике граффити, состоявшая только из одного слова «Софья».